葛西氏之人，当然，葛西氏家臣中也有倒向大崎氏的；长享二年，大崎义兼苦於领內频发的反叛，甚至被迫放弃本据，逃到了伊达家的本据梁川城避难，后来在伊达尚宗的支援下，这才好不容易回到本领。同时也是大崎氏权力一蹶不振的重要標誌。

    大崎义兼於享禄二年病逝，其子大崎高兼继位。但大崎高兼在位仅一年也追隨父亲而去，其弟大崎义直便继承了大崎氏的当主之位。

    天文三年，大崎家重臣新田赖远反叛，大崎氏一族古川家、高泉家、一迫家诸家以及执事氏家家都先后站在了新田赖远一方，势单力孤的大崎义直只能逃往伊达稙宗的本据西山城请求庇护。

    天文五年，伊达稙宗出兵帮助大崎义直平定了家中重臣的反叛。当然，伊达家此举自然不是不计回报的义务劳动，作为出兵相助的回报，尚无子嗣的大崎义直只好將亡兄大崎高兼之女嫁给了伊达稙宗次子小僧丸义宣，並以其为养子，计划將来出继大崎氏。

    但是此后的大崎家內部仍不太平，伊达稙宗只好再次出兵助其平乱。这也说明了大崎家在中陆奥一带的统治异常脆弱，甚至还不得人心。

    在伊达家发生天文之乱內訌之际，大崎家更是因此而两分。

    由於伊达晴宗一方获得了伊达天文之乱的最终胜利，故而大崎义宣（大崎义直养子，伊达稙宗之子）被已经隱退的大崎义直逐出了大崎领，在逃往葛西领的途中，於桃生郡二俁一带被害。

    可以说，此时大崎家依旧处於內忧外患的情况下，其治下领国石高已经从鼎盛时期的指出检地三十五万石衰落至指出检地十七万三千石左右，而且还有继续减少的倾向。