，佐佐木氏的一门总领之位便传给了佐佐木广纲之弟佐佐木信纲。佐佐木信纲的长子佐佐木重纲因为得罪了鎌仓幕府被剥夺了继承权，次子佐佐木高信则获得了近江高岛郡的领地，成为后来高岛郡眾多佐佐木氏的家祖，而三子佐佐木泰纲则继承了其父的一门总领之位，並因为居住在京都的名为六角东洞院的住宅的缘故，佐佐木泰纲的次男佐佐木赖纲便以“六角”为自家苗字，是为六角家家祖。

    值得一提的是，佐佐木信纲的四男佐佐木氏信因为居住在京都的京极高辻，之后就以“京极”作为自己的苗字。

    进入南北朝时代以后，因为庶流出身的佐佐木道誉（京极高氏、京极道誉）凭藉过人才能、政治嗅觉，以及一生都没有站错过队而步步高升，深受足利尊氏、足利义詮父子的信赖，实际影响力完全压过了六角家这个佐佐木氏嫡流。导致六角家一度失去了近江国守护职与佐佐木氏一族的总领之位。

    佐佐木道誉生前一直以“佐佐木”为自己的苗字，以此显示他才是佐佐木氏实际上的一门总领。

    等到佐佐木道誉死后，京极氏一脉並没有继续使用“佐佐木”的苗字。而一度雄踞西国的尼子家，则是京极家的庶子家。

    室町时代的近江守护职虽然大都由佐佐木氏嫡流出身的六角家歷代家督出任，但是作为佐佐木氏庶流出身京极家却在北近江诸郡之中建立起了强大的势力，最终形成了“两佐佐木並立”的局面。

    儘管六角家虽然能世袭罔替近江守护职，但是庶子家的京极家却领有北近江诸郡，其势力甚至一度凌驾於六角家之上。

    永享六年（1436年）十月，因为延历寺得罪了时任征夷大將军足利义教，並且涉嫌勾结关东公方足利持氏作乱的缘故，便下令討伐延历寺。

    六角家的祖產佐佐木庄的范围里有不少隶属於延历寺的寺领，时任六角家家督的六角满纲在收到足利將军家的命令后，立即出兵占领了这些寺领，还大肆屠杀居住在寺领之中的僧人，是为“永享山门之乱”，六角家也因此深深地得罪了延历寺。在足利义教遭到暗杀后，延历寺趁机煽动近江的国人领主们以要求“德政”为名缔结一揆，与六角家展开对抗，六角满纲也因此被迫让出家督之位，六角家家督由满纲的嫡子六角持纲出任。

    文安元年（1444年），六角家发生了著名的“文安內訌”事件。

    因为德政一揆的影响，六角持纲与一些参加了一揆的家臣们產生了严重的对立，最后被家中重臣们联手流放。而后就拥立了六角持纲的弟弟时纲出任家督，並顺势迫使六角持纲与已经隱居的六角满纲自尽。

    六角家家臣团的所作所为触怒了室町幕府，足利將军家因此下令让在相国寺出家的六角持纲的另一个弟弟还俗出任家督，取名为六角久赖。不久后，六角久赖便在足利將军家与重臣伊庭氏的支持下剿灭了六角时纲与作乱的家臣们。

    康正二年（1456年），六角久赖因为统治近江国的原因与京极家发生矛盾。京极家是足利將军家的“四职”家族之一，其地位比六角家要高不少，自然被足利將军家所偏袒的。

    六角久赖是鬱闷不已，便在家中切腹自尽而死。此时六角久赖的嫡男龟寿丸年仅两岁而已，在家臣的护卫下逃亡，在幕府的介入之下，六角家的家督之位便由先前被討伐的六角时纲的遗子六角政尧继承。

    不过，六角久赖时代的重臣伊庭氏与六角政尧有著杀父之仇，双方在六角家內部明爭暗斗、剑拔弩张。长禄四年（1560年）七月，六角政尧擅自处死了家宰伊庭满隆，惹怒了征夷大將军足利义政，被驱逐出了六角家，时年六岁的龟寿丸便在足利將军家的指认下，成为了六角家的家督。

    由於龟寿丸年级太小的缘故，六角家的实权掌握在担任后见人的山內政纲与家宰伊庭贞隆的手上。

    应仁元年（1467年），五月。

    京都爆发了“应仁·文明之乱”，因为六角家的宿敌京极持清加入了细川胜元方的“东军”，所以六角家偏向於加入山名宗全主导的“西军”一方。但是，在应仁之乱初期东军占优，六角家的態度便有些曖昧不明，直到“西军”的援军大內政弘上洛以后，六角军方才烧毁了自家在京都的府邸，拥戴家督六角龟寿丸前往西军处参阵。

    在这样的情况下，先前被幕府流放的六角政尧便又冒了出来，加入了东军的一方。

    应仁元年，十月十四日，六角龟寿丸率军突然离开京都返回了近江国。隨后东军一方的京极持清、六角政尧也率领著京极军回到近江国，与六角军在近江国蒲生郡的马渊展开激战，六角军不敌败北。

    次年三月，京极持清派遣大军攻陷了六角家的根据地观音寺城。六角龟寿丸是力不能支，只能迫於形势一度投降於京极持清。

    不久后，六角家再度举兵发起反击，在四月下旬攻陷了东军方六角政尧驻守的长光寺城。

    然而，薑还是老的辣，在京极持清的主导之下，六角家很快就